固體制劑車間GMP驗(yàn)證要點(diǎn)

1.       文件類

1.1. 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理文件

1.1.1.        工藝驗(yàn)證前的風(fēng)險(xiǎn)管理、工藝驗(yàn)證后的風(fēng)險(xiǎn)回顧。

1.1.1.1.  驗(yàn)證的參數(shù)是否基于風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目點(diǎn)。

1.1.1.2.  物料存放、運(yùn)轉(zhuǎn)是否具有防止污染交叉污染混淆措施。

1.1.1.3.  固體制劑應(yīng)對(duì)物料粒度、制粒參數(shù)、總混參數(shù)、壓片壓力、速度、內(nèi)包熱合溫度等進(jìn)行風(fēng)評(píng)。

1.1.1.4.  相關(guān)測(cè)量?jī)x器儀表的準(zhǔn)確度確認(rèn)，應(yīng)在風(fēng)評(píng)文件中體現(xiàn)。如溫度顯示或記錄的數(shù)值可信程度，檢查中可追蹤儀器儀表的計(jì)量確認(rèn)文件。

1.1.1.5.  中間產(chǎn)品分析方法是否經(jīng)過(guò)確認(rèn)，特別是驗(yàn)證中新增加的檢驗(yàn)項(xiàng)目，其檢驗(yàn)方法應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。

1.1.1.6.  產(chǎn)品批量與設(shè)備的適應(yīng)性評(píng)估。

1.1.1.7.  風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中應(yīng)包括以前的偏差。

1.1.2.        設(shè)備驗(yàn)證的風(fēng)險(xiǎn)管理。

1.1.2.1.  設(shè)備驗(yàn)證應(yīng)按URS、DQ、IQ、OQ、PQ進(jìn)行。

1.1.2.2.  設(shè)備的權(quán)限管理，保證控制人員級(jí)別不同權(quán)限不同。

1.1.2.3.  設(shè)備四Q確認(rèn)中應(yīng)能與工藝過(guò)程參數(shù)相適應(yīng)，對(duì)工藝參數(shù)中需要設(shè)備控制的項(xiàng)目均應(yīng)確認(rèn)。

1.1.3.        清潔驗(yàn)證的共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

1.1.3.1.  明確共線生產(chǎn)品種。

1.1.3.2.  共線風(fēng)險(xiǎn)采取的措施。

1.1.3.3.  除共線設(shè)備，還特別注意共用容器、工具的區(qū)別使用。

1.1.3.4.  相應(yīng)的驗(yàn)證方案。

1.2. 工藝驗(yàn)證文件

1.2.1.        工藝驗(yàn)證的目的應(yīng)明確。

1.2.2.        工藝驗(yàn)證中應(yīng)確認(rèn)關(guān)聯(lián)的前期確認(rèn)完成情況，如設(shè)備應(yīng)完成OQ，公用系統(tǒng)（水、氣、空調(diào)）應(yīng)完成驗(yàn)證，潔凈區(qū)環(huán)境應(yīng)定級(jí)完成。

1.2.3.        儀表的確認(rèn)應(yīng)首先完成，計(jì)量器具臺(tái)帳、計(jì)量追蹤。

1.2.4.        檢查上述文件之間的時(shí)間邏輯順序，不得出現(xiàn)時(shí)間沖突現(xiàn)象。

1.2.5.        相應(yīng)的工藝規(guī)程、BPR、SOP均應(yīng)修訂完成。

1.2.6.        對(duì)比工藝處方、工藝過(guò)程與注冊(cè)處方工藝過(guò)程的一致性。

1.2.7.        相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)完善，如成品標(biāo)準(zhǔn)、中間產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)、原輔料標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.8.        相應(yīng)的檢驗(yàn)操作規(guī)程應(yīng)均制定完畢。

1.2.9.        工藝驗(yàn)證中取樣計(jì)劃應(yīng)明確，取樣量、取樣點(diǎn)應(yīng)明確。特別是終混取樣過(guò)程應(yīng)具有可操作性。取樣工具應(yīng)具備。

1.2.10.    取樣后樣品的存放方式、存放地點(diǎn)、存放記錄均應(yīng)明確。

1.2.11.    驗(yàn)證方案與驗(yàn)證報(bào)告的一致性。

1.2.12.    驗(yàn)證報(bào)告中原始數(shù)據(jù)收集情況檢查。

1.2.13.    驗(yàn)證數(shù)據(jù)與方案中設(shè)定參數(shù)對(duì)比檢查，同時(shí)對(duì)比工藝規(guī)程、BPR、SOP三者一致性。

1.2.14.    驗(yàn)證過(guò)程中是否存在與方案有偏離的過(guò)程，未達(dá)到驗(yàn)證要求的數(shù)據(jù)是如何處理的。

1.2.15.    對(duì)驗(yàn)證方案的培訓(xùn)是如何進(jìn)行的，檢查培訓(xùn)記錄或提問(wèn)驗(yàn)證過(guò)程一些細(xì)節(jié)問(wèn)題。

1.2.16.    工藝驗(yàn)證過(guò)程中應(yīng)注意以下方面：

1.2.16.1.         處方的一致性，法規(guī)符合性。

1.2.16.2.         外加輔料是如何計(jì)算的。

1.2.16.3.         包衣材料是如何計(jì)算的。

1.2.16.4.         粘合劑的計(jì)算方式，特別是乙醇濃度計(jì)算。

1.2.16.5.         有沒(méi)有單件鑒別取樣、檢測(cè)。

1.2.16.6.         粉碎目數(shù)的控制、檢測(cè)方式。

1.2.16.7.         稱量過(guò)程的復(fù)核手段，不應(yīng)存在差錯(cuò)風(fēng)險(xiǎn)。

1.2.16.8.         稱量數(shù)據(jù)的記錄，最好有即時(shí)打印功能。

1.2.16.9.         稱量前后物料的存放、保管如何控制。

1.2.16.10.     濕法制粒過(guò)程中一次制粒量與生產(chǎn)設(shè)備的容量的確認(rèn)。

1.2.16.11.     濕法制粒粘合劑的溫度，是常溫還是固定溫度。

1.2.16.12.     烘房干燥厚度控制，時(shí)間控制，溫度控制。

1.2.16.13.     流化床干燥過(guò)程的進(jìn)風(fēng)量、進(jìn)風(fēng)溫度、物料溫度、干燥時(shí)間，終點(diǎn)水分控制。

1.2.16.14.     全部干燥過(guò)程的水分應(yīng)跟蹤記錄，最后一次水分應(yīng)多點(diǎn)取樣，證明一致性。

1.2.16.15.     濕整粒與干整粒過(guò)程孔徑與速度的控制。

1.2.16.16.     終混時(shí)間與轉(zhuǎn)速應(yīng)明確規(guī)定。

1.2.16.17.     終混過(guò)程的梯度取樣，取樣點(diǎn)應(yīng)多點(diǎn)分布，最不易混合點(diǎn)應(yīng)明確，并作為取樣點(diǎn)。

1.2.16.18.      考察終混均勻性（含量、水分、性狀），其中顆粒特性的檢測(cè)，如：粒度分布、松密度、緊密度、休止角。

1.2.16.19.      根據(jù)松密度確認(rèn)批量與設(shè)備的相適應(yīng)性。

1.2.16.20.      含量均勻度的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定，應(yīng)適當(dāng)不能過(guò)松。

1.2.16.21.      壓片機(jī)、充填機(jī)的模具與在工藝規(guī)程中明確規(guī)定，如壓片用多少毫米沖頭，膠囊充填用幾號(hào)模具。

1.2.16.22.      壓片過(guò)程中應(yīng)有檢測(cè)金屬粒子的能力，金檢機(jī)檢測(cè)能力應(yīng)每班確認(rèn)。

1.2.16.23.      壓片與充填的速度應(yīng)明確規(guī)定，同時(shí)應(yīng)驗(yàn)證壓片壓力與速度范圍和兩者之間的交叉關(guān)系，驗(yàn)證范圍的合理性。每個(gè)階段所壓出的產(chǎn)品應(yīng)檢測(cè)溶出度、硬度或脆碎度等項(xiàng)目。

1.2.16.24.      壓片、充填過(guò)程對(duì)每個(gè)沖頭穩(wěn)定性驗(yàn)證的取樣應(yīng)有方法，應(yīng)連續(xù)至少取一個(gè)壓片周期的素片檢測(cè)重量差異。

1.2.16.25.      包衣過(guò)程包衣液的配制后應(yīng)有存放時(shí)間規(guī)定。

1.2.16.26.      包衣過(guò)程包衣鍋轉(zhuǎn)速、片床溫度、進(jìn)風(fēng)溫度、進(jìn)風(fēng)量、出風(fēng)量、蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)速、筒內(nèi)壓力、包衣時(shí)間均應(yīng)有明確的規(guī)定。

1.2.16.27.      內(nèi)包裝過(guò)程中應(yīng)驗(yàn)證熱合溫度、上加熱板溫度、下加熱板溫度、壓縮空氣壓力、沖裁速度。

1.2.16.28.      內(nèi)包必須要確認(rèn)密封性，通過(guò)密封性檢測(cè)儀確認(rèn)。

1.2.16.29.      首件復(fù)核過(guò)程的控制。

1.2.16.30.      驗(yàn)證應(yīng)經(jīng)過(guò)培訓(xùn)。

1.3. 設(shè)備驗(yàn)證文件

1.3.1.        設(shè)備驗(yàn)證應(yīng)按四個(gè)階段開展。

1.3.2.        設(shè)備資料應(yīng)齊全，其中包括設(shè)備合格證、說(shuō)明書、URS、驗(yàn)收記錄、操作規(guī)程、維護(hù)規(guī)程等。

1.3.3.        設(shè)備驗(yàn)證應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)之上，設(shè)備驗(yàn)證的項(xiàng)目與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估相一致。

1.3.4.        粉碎設(shè)備的粉碎方式與產(chǎn)品能否相適應(yīng)，如熱敏物質(zhì)應(yīng)用氣流粉碎方式；粉碎設(shè)備的除塵方式應(yīng)能保證粉塵盡可能受到控制。

1.3.5.        粉碎的加料方式與除塵罩應(yīng)相適應(yīng)。

1.3.6.        粉碎機(jī)應(yīng)注意排風(fēng)、除塵相關(guān)的評(píng)估，是否存在倒灌風(fēng)險(xiǎn)。建議廠房最低壓差點(diǎn)監(jiān)測(cè)與外界壓差，以防廠房相對(duì)大氣壓負(fù)壓。

1.3.7.        稱量設(shè)備（稱量棚）的自凈能力應(yīng)在驗(yàn)證文件中體現(xiàn)。（同時(shí)注意同一時(shí)間段內(nèi)稱量區(qū)里只能有一種物料）

1.3.8.        稱量設(shè)備的流向測(cè)試應(yīng)符合要求。

1.3.9.        稱量設(shè)備的過(guò)濾單元的管理，初始?jí)翰畹那闆r，應(yīng)根據(jù)壓差定期更換或使用時(shí)間定期更換，應(yīng)注意初始風(fēng)速與壓差的關(guān)系，設(shè)定初始?jí)翰顣r(shí)應(yīng)最好明確風(fēng)速。

1.3.10.    濕法制粒中，主藥與輔藥加入方式或順序應(yīng)有明確規(guī)定，特別是主藥含量小的產(chǎn)品。

1.3.11.    濕法制粒應(yīng)驗(yàn)證制粒終點(diǎn)的判斷方式。

1.3.12.    濕法機(jī)的保護(hù)氣、冷卻水可能與藥品接觸，是否存在風(fēng)險(xiǎn)。

1.3.13.    整粒機(jī)可能產(chǎn)生的金屬粒子風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確認(rèn)。

1.3.14.    烘房干燥的均勻性驗(yàn)證必須要確認(rèn)，水分均勻性確認(rèn)。

1.3.15.    烘房溫度分布應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)，溫度顯示與實(shí)際應(yīng)一致，溫度控制方式。

1.3.16.    流化床的水分均勻確認(rèn)、抖袋材質(zhì)的確認(rèn)。

1.3.17.    流化床溫度控制、進(jìn)風(fēng)量控制、空氣過(guò)濾器管理（過(guò)濾器型號(hào)、壓差、更換記錄、現(xiàn)場(chǎng)標(biāo)識(shí)）。

1.3.18.    終混機(jī)轉(zhuǎn)速的確認(rèn)（顯示轉(zhuǎn)速與實(shí)際轉(zhuǎn)速應(yīng)一致），設(shè)備計(jì)時(shí)確認(rèn)。

1.3.19.    終混機(jī)安全保護(hù)措施。

1.3.20.    終混產(chǎn)量與設(shè)備相適應(yīng)性。

1.3.21.    終混機(jī)轉(zhuǎn)速與實(shí)際轉(zhuǎn)速一致性確認(rèn)。

1.3.22.    壓片、充填機(jī)速度確認(rèn)、裝量差異的控制手段。

1.3.23.    應(yīng)對(duì)壓片或顆粒灌裝前進(jìn)行金屬粒子檢測(cè)機(jī)檢測(cè)能力的確認(rèn)。

1.3.24.    包衣機(jī)的鍋內(nèi)負(fù)壓、轉(zhuǎn)速、進(jìn)風(fēng)溫度、片床溫度、進(jìn)風(fēng)量控制及空氣過(guò)濾器管理。

1.3.25.    內(nèi)包裝的密封性檢測(cè)手段。

1.3.26.    驗(yàn)證應(yīng)經(jīng)過(guò)培訓(xùn)。

1.4. 清潔驗(yàn)證文件

1.4.1.        清潔驗(yàn)證文件，應(yīng)基于清潔驗(yàn)證評(píng)價(jià)及設(shè)備共線風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)之上。

1.4.2.        驗(yàn)證文件中應(yīng)明確驗(yàn)證原因，驗(yàn)證目的。

1.4.3.        驗(yàn)證前應(yīng)明確大清場(chǎng)與小清場(chǎng)關(guān)系。

1.4.4.        清潔規(guī)程中應(yīng)明確清潔方式，清潔溶劑，清潔評(píng)價(jià)方法。

1.4.5.        清潔驗(yàn)證取樣點(diǎn)應(yīng)為最難清潔部位。

1.4.6.        清潔驗(yàn)證中應(yīng)對(duì)不同材質(zhì)的產(chǎn)品的取樣回收率進(jìn)行確認(rèn)，應(yīng)請(qǐng)化驗(yàn)室協(xié)助驗(yàn)證。

1.4.7.        取樣點(diǎn)的編號(hào)應(yīng)具有唯一性。

1.4.8.        殘留限度檢測(cè)方法應(yīng)經(jīng)過(guò)確認(rèn)。（分析方法與取樣方法均應(yīng)需要確認(rèn)。）

1.4.9.        清潔驗(yàn)證需要做待清場(chǎng)周期驗(yàn)證，設(shè)備清潔存放周期驗(yàn)證。

1.4.10.    驗(yàn)證應(yīng)經(jīng)過(guò)培訓(xùn)。

1.5. 中間產(chǎn)品貯存期驗(yàn)證

1.5.1.        主要驗(yàn)證目的是確認(rèn)中間產(chǎn)品儲(chǔ)存時(shí)間。

1.5.2.        取樣的中間產(chǎn)品存放方式應(yīng)與大生產(chǎn)存放方式一樣。

1.5.3.        主要考察微生物、中間產(chǎn)品水分及正常檢查指標(biāo)。

1.6. 工作服清潔驗(yàn)證

1.6.1.        驗(yàn)證工作服清潔后存放時(shí)間、存放方式、運(yùn)轉(zhuǎn)方式、清洗周期。

1.7. 傳遞窗自凈效果驗(yàn)證

1.7.1.        驗(yàn)證傳遞窗自凈效果，確認(rèn)風(fēng)淋時(shí)間。

2.       操作規(guī)程類

2.1. 崗位類操作規(guī)程分為設(shè)備操作規(guī)程、設(shè)備維護(hù)規(guī)程、崗位操作規(guī)程（設(shè)備清潔規(guī)程可包含在崗位操作規(guī)程中）

2.2. 車間內(nèi)部應(yīng)有公用操作規(guī)程，確保公司未詳細(xì)規(guī)定的操作在車間內(nèi)部有明確規(guī)定，如車間物品的編號(hào)，公司未有明確規(guī)定，但是車間應(yīng)有規(guī)程規(guī)定。

2.3. 對(duì)于每個(gè)崗位的多個(gè)操作規(guī)程之間的參數(shù)統(tǒng)一應(yīng)作為一項(xiàng)檢查重點(diǎn)。如設(shè)備操作規(guī)程中規(guī)定溫度范圍，崗位操作規(guī)程中應(yīng)為同樣的范圍。

2.4. 規(guī)程規(guī)定的操作要求，應(yīng)有記錄，記錄應(yīng)與規(guī)程規(guī)定的頻次一致。

2.5. 清潔規(guī)程中應(yīng)明確規(guī)定清潔后的物品應(yīng)干燥存放。

2.6. 清潔后的管道兩端應(yīng)用潔凈塑料袋扎口存放。

2.7. 操作人員或管理人員對(duì)規(guī)程規(guī)定內(nèi)容應(yīng)熟悉，能明確表達(dá)出來(lái)。

2.8. 最全面的應(yīng)將所有物品制定管理規(guī)程。

2.9. 規(guī)程、記錄、現(xiàn)場(chǎng)、人員回答應(yīng)一致，四位一體的概念。

2.10.  規(guī)程的制定應(yīng)能符合實(shí)際情況，應(yīng)能實(shí)施。不能出現(xiàn)邏輯錯(cuò)誤。

2.11.  規(guī)程制定后或變更后應(yīng)得到培訓(xùn)，有相應(yīng)培訓(xùn)記錄。

2.12.  現(xiàn)場(chǎng)規(guī)程及記錄應(yīng)是最新版本。

3.       批生產(chǎn)記錄

3.1. 批記錄的制定應(yīng)參照制定好的工藝規(guī)程，要保證相關(guān)參數(shù)與工藝規(guī)程一致與崗位操作SOP一致。

3.2. 產(chǎn)品生產(chǎn)操作的全過(guò)程均應(yīng)在批記錄中體現(xiàn)。

3.3. 所有生產(chǎn)過(guò)程中收集的數(shù)據(jù)均應(yīng)記錄在批生產(chǎn)記錄（包括批包裝記錄）中。

3.4. 所有的檢測(cè)數(shù)據(jù)，以設(shè)備自動(dòng)打印為優(yōu)先。并應(yīng)將打印記錄附在批記錄中。

3.5. 對(duì)于熱敏打印的憑條應(yīng)減少使用，如附記錄應(yīng)復(fù)印后，原件、復(fù)印件一并附入。

3.6. 批記錄印刷、保管、領(lǐng)用、發(fā)放均應(yīng)受控。

4.       現(xiàn)場(chǎng)

4.1. 原輔料暫存間

4.1.1.        原輔料應(yīng)上鎖管理

4.1.2.        原輔料存放間溫度應(yīng)受控，最好濕度也受控。

4.1.3.        原輔料帳物卡要一致。

4.1.4.        原輔料的包裝應(yīng)為原包裝，如沒(méi)有原包裝，應(yīng)確保有相應(yīng)標(biāo)簽及相關(guān)要求的內(nèi)容如批號(hào)、名稱等。

4.1.5.        原輔料物料不能直接放在地方。

4.1.6.        物料要分類存放，液體原輔料與固體原輔料最好分開存放。

4.1.7.        存放間的衛(wèi)生要符合要求。

4.2. 一般區(qū)潔具間

4.2.1.        潔具應(yīng)標(biāo)識(shí)存放。

4.2.2.        潔具與現(xiàn)場(chǎng)用途應(yīng)相適應(yīng)。

4.2.3.        潔具間上水、下水應(yīng)有標(biāo)識(shí)。

4.3. 物流通道

4.3.1.        一般區(qū)物流道與人流道應(yīng)分開。

4.3.2.        原輔包材進(jìn)入最好與成品出分開。

4.3.3.        一般區(qū)物流道進(jìn)出處應(yīng)有防蟲、防老鼠措施。

4.3.4.        一般區(qū)物流道最少應(yīng)有兩道門，能互鎖。

4.3.5.        一般區(qū)物流道如有可能應(yīng)安裝攝像頭。

4.3.6.        一般區(qū)物流道應(yīng)上鎖或從外面不能打開。

4.3.7.        進(jìn)入潔凈區(qū)的物流道應(yīng)能互鎖。

4.3.8.        物料進(jìn)入潔凈區(qū)應(yīng)受控，有凈化措施。

4.3.9.        進(jìn)入潔凈區(qū)的物流應(yīng)有明確指示或物理間隔，保證人員不能從外界進(jìn)入。

4.3.10.    潔凈區(qū)緩沖間應(yīng)有互鎖裝置。

4.4. 人流

4.4.1.        應(yīng)有外來(lái)人員指導(dǎo)。

4.4.2.        應(yīng)有消防逃生圖。

4.4.3.        應(yīng)有外來(lái)人員物品存放柜。

4.4.4.        人員凈化設(shè)施如洗手池、水龍頭數(shù)量應(yīng)足夠。

4.4.5.        人員進(jìn)入潔凈區(qū)應(yīng)受控，有明確的規(guī)程規(guī)定人員凈化程序。

4.4.6.        人流通道應(yīng)有人員凈化更衣指導(dǎo)圖。

4.4.7.        更鞋處應(yīng)有明確的物理隔離措施。

4.4.8.        潔凈區(qū)更衣室應(yīng)有明確的使用前與使用后工作服的存放區(qū)。

4.4.9.        手消毒時(shí)間應(yīng)明確可行。

4.4.10.    人員應(yīng)能清楚洗手步驟。

4.5. 粉碎

4.5.1.        粉碎現(xiàn)場(chǎng)應(yīng)有防止噪聲的防護(hù)用品。

4.5.2.        除塵裝置應(yīng)有效，布局合理。

4.5.3.        粉碎上料最好用真空上料。

4.6. 稱量

4.6.1.        稱量現(xiàn)場(chǎng)應(yīng)只存在一種物料。

4.6.2.        臺(tái)稱有校驗(yàn)合格證書，日常有監(jiān)測(cè)程序，砝碼對(duì)應(yīng)該臺(tái)稱的原始值應(yīng)明確，臺(tái)稱應(yīng)水平。

4.6.3.        物料標(biāo)簽應(yīng)牢靠，不應(yīng)有脫落的風(fēng)險(xiǎn)，否則會(huì)造成物料混淆，最好用全貼式標(biāo)簽。

4.6.4.        稱量時(shí)應(yīng)區(qū)分工器具，API物料應(yīng)單獨(dú)使用稱量器具。

4.6.5.        稱量最好在稱量棚中進(jìn)行，如果沒(méi)有應(yīng)有相應(yīng)的捕塵措施。

4.6.6.        稱量棚應(yīng)有過(guò)濾器更換標(biāo)識(shí)，初始?jí)翰?。如果能?biāo)明初始?jí)翰顣r(shí)的風(fēng)速最佳。

4.6.7.        稱量過(guò)程應(yīng)有攝像監(jiān)控。

4.6.8.        稱量棚應(yīng)有明確的風(fēng)速規(guī)定。

4.6.9.        稱量棚應(yīng)有流形測(cè)試標(biāo)明安全區(qū)與非安全區(qū)。

4.6.10.    稱量好的物料，同一批應(yīng)存放在同一區(qū)域，并有標(biāo)識(shí)。

4.7. 制粒

4.7.1.        制粒現(xiàn)場(chǎng)所用到的壓縮空氣應(yīng)經(jīng)過(guò)過(guò)濾，有過(guò)濾器更換卡。

4.7.2.        制粒現(xiàn)場(chǎng)應(yīng)有捕塵措施。

4.7.3.        制粒投料前應(yīng)有復(fù)核過(guò)程。

4.7.4.        涉及有機(jī)溶劑作為粘合劑的制粒應(yīng)在防爆區(qū)進(jìn)行。

4.7.5.        制粒終點(diǎn)控制方式應(yīng)明確，是憑經(jīng)驗(yàn)、固定時(shí)間、還是按扭矩電流作為終點(diǎn)。

4.7.6.        制粒設(shè)備內(nèi)部、底部的衛(wèi)生應(yīng)作為重點(diǎn)檢查。

4.7.7.        制粒間與外界相連的線管、水管、氣管的密封好，不泄漏點(diǎn)。

4.7.8.        粘合劑的溫度應(yīng)有明確規(guī)定，是常溫還是在某一溫度范圍內(nèi)，現(xiàn)場(chǎng)操作人員應(yīng)明確。

4.7.9.        現(xiàn)場(chǎng)操作人員應(yīng)知道主藥與輔藥加入順序。

4.7.10.    制粒相應(yīng)的其它參數(shù)，是干混合時(shí)間、制粒攪拌時(shí)間、切碎時(shí)間是人為控制還是程序控制，應(yīng)有明確，應(yīng)記載。

4.7.11.    濕整粒所用的篩網(wǎng)的管理，篩網(wǎng)目數(shù)，篩網(wǎng)斷裂檢查應(yīng)有措施。

4.8. 干燥

4.8.1.        烘房干燥與流化床干燥均應(yīng)保證與物料接觸的空氣是潔凈的，從外界進(jìn)風(fēng)的應(yīng)保證三級(jí)過(guò)濾分別為G4、F9、H13級(jí)別。從潔凈區(qū)進(jìn)風(fēng)的應(yīng)有高效過(guò)濾器H13。

4.8.2.        現(xiàn)場(chǎng)應(yīng)有過(guò)濾器更換卡，應(yīng)標(biāo)明初始值與風(fēng)速關(guān)系。

4.8.3.        烘房應(yīng)有明確的清潔方式，特別是布風(fēng)板、換熱器、烘房頂部的清潔方法。

4.8.4.        烘房與流化床的溫度探頭應(yīng)經(jīng)過(guò)校驗(yàn)，烘房應(yīng)做過(guò)溫度分布驗(yàn)證。

4.8.5.        烘盤應(yīng)無(wú)卷邊，無(wú)衛(wèi)生死角。

4.8.6.        流化床干燥所用的過(guò)濾袋應(yīng)單品種專用。

4.8.7.        流化床的排風(fēng)應(yīng)有止回裝置或有中效過(guò)濾袋并有管理規(guī)程。

4.8.8.        應(yīng)檢查流化床進(jìn)風(fēng)口的衛(wèi)生狀況、清潔方法，此處為難清潔部位。

4.8.9.        產(chǎn)品水分的檢測(cè)方法，水分儀的檢測(cè)方式應(yīng)一致。

4.8.10.    烘房與流化床的防爆要求與產(chǎn)品要求相適應(yīng)。

4.8.11.    流化床的在線清洗，操作人員能熟練掌握。現(xiàn)場(chǎng)應(yīng)有相關(guān)的流程圖指導(dǎo)操作人員進(jìn)行在線清洗操作。

4.9. 終混

4.9.1.        混合的物料體積應(yīng)為混合容積的1/3-2/3。

4.9.2.        混合時(shí)間應(yīng)明確，混合轉(zhuǎn)速應(yīng)明確。

4.9.3.        混合時(shí)桶的密封性應(yīng)良好，不應(yīng)出現(xiàn)物料泄漏現(xiàn)場(chǎng)。

4.9.4.        現(xiàn)場(chǎng)應(yīng)有安全控制措施。防止混合桶在旋轉(zhuǎn)時(shí)人到現(xiàn)場(chǎng)受到傷害。

4.9.5.        現(xiàn)場(chǎng)的管線應(yīng)與外界密封，壓差應(yīng)合格，如有可能應(yīng)有與外界有壓差表。

4.9.6.        如果現(xiàn)場(chǎng)下料的方式應(yīng)有防止粉塵擴(kuò)散的措施。

4.9.7.        終混桶的清潔方法，現(xiàn)場(chǎng)操作人員應(yīng)明確。

4.9.8.        外加輔料的加入方式，加入控制應(yīng)明確。

4.10.  壓片

4.10.1.    操作人員應(yīng)明確了解片重范圍與計(jì)算方式，片重調(diào)節(jié)方法。

4.10.2.    壓片現(xiàn)場(chǎng)應(yīng)有金屬檢測(cè)裝置，金檢機(jī)應(yīng)有挑戰(zhàn)性檢測(cè)手段。

4.10.3.    壓片所用的壓縮空氣應(yīng)過(guò)濾。

4.10.4.    壓片間與外界的管線應(yīng)密封良好。

4.10.5.    壓片過(guò)程的上料建議用真空上料，可解決粉塵擴(kuò)散。

4.10.6.    壓片過(guò)程的不合格應(yīng)有明確存放地點(diǎn)。

4.10.7.    壓片過(guò)程中檢測(cè)的產(chǎn)品不應(yīng)回收。

4.10.8.    壓片過(guò)程使用的檢測(cè)儀器應(yīng)經(jīng)過(guò)校驗(yàn)，天平應(yīng)放置在天平臺(tái)上，應(yīng)水平，天平應(yīng)日常監(jiān)測(cè)。

4.10.9.    壓片間的壓差應(yīng)與潔凈走廊呈負(fù)壓。

4.10.10. 壓片機(jī)所用的模具應(yīng)有管理規(guī)程，模具應(yīng)放置在食用級(jí)別的油中保存，應(yīng)有臺(tái)賬和進(jìn)出庫(kù)使用記錄。

4.10.11. 模具應(yīng)上鎖管理。

4.11.  包衣

4.11.1.    包衣間應(yīng)設(shè)計(jì)為防爆型，所有的電器應(yīng)防爆。

4.11.2.    包衣間進(jìn)風(fēng)系統(tǒng)應(yīng)有三級(jí)過(guò)濾，不應(yīng)從潔凈區(qū)取風(fēng)，初效不應(yīng)在潔凈區(qū)更換。

4.11.3.    包衣所用的壓縮空氣應(yīng)過(guò)濾。

4.11.4.    包衣機(jī)頂部的衛(wèi)生與包衣鍋輪轂外的衛(wèi)生應(yīng)作為檢查重點(diǎn)。

4.11.5.    包衣機(jī)排風(fēng)除塵應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)，確保粉塵后到控制。

4.11.6.    排風(fēng)系統(tǒng)應(yīng)有防止倒灌的措施。

4.11.7.    包衣液的配制應(yīng)有專門場(chǎng)所，包衣液配制后存放時(shí)間應(yīng)控制。

4.12.  膠囊充填

4.12.1.    膠囊充填間應(yīng)與潔凈走廊呈負(fù)壓。

4.12.2.    膠囊充填所用的壓縮空氣應(yīng)經(jīng)過(guò)過(guò)濾。

4.12.3.    膠囊充填間的除塵系統(tǒng)應(yīng)與操作間分開，除塵管道不應(yīng)對(duì)操作間的環(huán)境形成干擾。

4.12.4.    膠囊殼存放間應(yīng)有溫濕度控制，膠囊充填最好有單獨(dú)的濕度控制措施。

4.12.5.    膠囊充填過(guò)程顆粒加料方式最好用真空上料，可避免粉塵擴(kuò)散。

4.12.6.    膠囊充填過(guò)程應(yīng)有吹空套裝置，生產(chǎn)過(guò)程液體石蠟應(yīng)在控制規(guī)程中明確規(guī)定，并與申報(bào)處方一致。

4.12.7.    膠囊充填過(guò)程裝量控制方式是手工還是自動(dòng)。從生產(chǎn)線上取出的膠囊不應(yīng)回收。作為不合格品管理。

4.12.8.    裝量差異檢測(cè)過(guò)程應(yīng)考慮膠囊裝量差異對(duì)內(nèi)容物的影響。

4.12.9.    如果在制粒過(guò)程中有金屬顆粒帶入的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)在膠囊充填過(guò)程中加以控制，與壓片要求應(yīng)一致。

4.12.10. 膠囊的外觀檢查最好與膠囊充填離線檢查。

4.12.11. 離線檢查膠囊或片劑應(yīng)在安靜區(qū)域，不應(yīng)與噪聲大的操作相鄰。

4.13.  內(nèi)包裝

4.13.1.    內(nèi)包裝應(yīng)控制密封性，應(yīng)有密封性檢測(cè)儀。

4.13.2.    內(nèi)包裝不合格品的處理應(yīng)與公司不合格品管理規(guī)程一致，不合格品應(yīng)分類，對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量有提升幫助的不合格品應(yīng)計(jì)數(shù)回饋。

4.13.3.    批號(hào)、生產(chǎn)日期等信息的確定應(yīng)有首件復(fù)核過(guò)程。

4.13.4.    與藥品接觸的壓縮空氣應(yīng)經(jīng)過(guò)過(guò)濾。

4.14.  其它

4.14.1.    潔凈區(qū)潔具間

4.14.1.1.         潔具間潔具應(yīng)放置整齊，并分類存放，潔具間不得存在交叉污染。

4.14.1.2.          潔具間不得存放與潔具無(wú)關(guān)的物品，特別是與物料直接接觸的器具不應(yīng)存放在潔具間。

4.14.1.3.         應(yīng)特別注意潔具間的衛(wèi)生狀況。

4.14.1.4.         潔具間最好不存放或少存放消毒劑（特別是乙醇溶液）。

4.14.2.    夾層

4.14.2.1.         夾層所有與潔凈區(qū)相連的管道均應(yīng)密封。

4.14.2.2.         夾層的衛(wèi)生應(yīng)良好，不應(yīng)有施工垃圾存在。

4.14.2.3.         夾層應(yīng)受控，不得隨意進(jìn)入，特別在潔凈區(qū)在生產(chǎn)時(shí)應(yīng)限制進(jìn)入。

4.14.2.4.         進(jìn)入夾層應(yīng)有管理規(guī)定。

4.14.3.    回風(fēng)口

4.14.3.1.         回風(fēng)口內(nèi)衛(wèi)生應(yīng)符合要求，回風(fēng)口應(yīng)定期清潔。

4.14.3.2.         回風(fēng)口處不應(yīng)的物品阻擋，應(yīng)有明確提示。

4.14.4.    潔凈區(qū)輔機(jī)房

4.14.4.1.         潔凈區(qū)的輔機(jī)房，衛(wèi)生狀況應(yīng)受要控制，定期清潔。

4.14.4.2.         輔機(jī)房與外界連接的管道應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注。

4.14.4.3.         輔機(jī)房的壓差應(yīng)設(shè)置為最低值并高于外界。

4.14.4.4.         輔機(jī)房的送回風(fēng)應(yīng)關(guān)注。

4.14.4.5.         潔凈電梯的送回風(fēng)也應(yīng)關(guān)注。

5.       記錄

5.1. 記錄應(yīng)與操作規(guī)程或工藝規(guī)程要求一致。

5.2. 記錄要真實(shí)及時(shí)，不得有提前填寫現(xiàn)象。

5.3. 記錄的頁(yè)碼應(yīng)編號(hào)管理。

5.4. 記錄應(yīng)在現(xiàn)場(chǎng)。